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Francisco Lopera Restrepo definió su camino cuando acompañó a su papá a visitar a su abuela con demencia.
"Mi papá estaba impactado porque mi abuela no lo reconoció, así que le sugerí llevarla a un especialista", pidió Lopera, entonces estudiante de primer año de medicina en la Universidad de Antioquia en Medellín, Colombia.
El padre le respondió desesperanzado: "Hijo, ya la vieron varios. La abuela no tiene cura".
"Entonces lo atribuí a una negligencia médica y pensé que cuando me graduara no iba a pasar. Y mira, aquí estoy 40 años después".
Lopera, hoy investigador de 73 años en la Universidad de Antioquia, dedica su vida a buscar respuestas sobre el alzhéimer.
Su destacado currículo arrancó cuando en los 80 recibió a un paciente de 47 años con una misteriosa forma de alzhéimer precoz hereditario.
Años más tarde descubrió la mutación responsable, la "mutación paisa", en referencia al nombre que reciben los oriundos de los departamentos de Antioquia, Caldas, Risaralda y Quindío en Colombia.
Fue el inicio de arduos estudios y hallazgos que recientemente le valieron el premio Potamkin, conocido como el “Nobel de la investigación contra el alzhéimer".
Lopera es el primer latinoamericano en conseguir este galardón desde su establecimiento en 1988.
El alzhéimer aún es una enfermedad incurable y la forma más común de demencia, una dolencia que sufren más de 55 millones de personas en el mundo, según la Organización Mundial de la Salud.
Lopera, neurólogo líder mundial en el estudio del alzhéimer precoz hereditario, habló con BBC Mundo sobre sus hallazgos y los avances para buscar una cura contra la enfermedad.
¿Cómo arrancaron sus investigaciones?
En los 80 recibí a un paciente de Belmira (Antioquia) que con 47 años había perdido la memoria y no podía trabajar.
Era muy raro que alguien tan joven iniciara con alzhéimer, cuando normalmente es una enfermedad de mayores de 65 años.
Resulta que a su padre, varios hermanos y uno de sus abuelos les había ocurrido lo mismo. Era hereditario.
Publicamos el descubrimiento en una revista colombiana y lo describimos como una demencia tipo alzhéimer de inicio precoz familiar, aunque desconocíamos qué gen estaba involucrado.
En 1995, en colaboración con la Universidad de Washington, aclaramos que se trataba de una mutación en el gen de la presenilina 1 que causaba alzhéimer precoz.
A partir de ahí identificamos otras familias con casos similares en varias localidades de Antioquia. Todas tenían la misma característica: una persona joven con pérdida de memoria e historial familiar.
El principal logro que nos reconocen con el premio es descubrir el grupo poblacional más grande del mundo con una forma genética de alzhéimer y encontrar el gen responsable: la "mutación paisa".*
[*Lopera investigó más de 6.000 miembros de decenas de familias en Antioquia que portan la mutación paisa que causa demencia precoz].
Es un trabajo de 40 años de más de 100 personas.
¿Cómo explicamos esta mutación a quien jamás ha oído hablar de ella?
El código genético tiene cuatro letras: A de adenina, G de guanina, T de timina y C de citosina.
Son millones de cadenas con esas cuatro letras en un orden particular. Un cambio de una letra por otra es una mutación.
Por ejemplo, todos saben lo que significa la palabra mesa, pero si cambias la i por la e, dice misa, nada que ver. Eso es una mutación, un error del código genético.
La mutación paisa es un error en el código genético que produce alzhéimer de inicio precoz.
Pero también encontraron genes que demoran la enfermedad, ¿cierto?
La naturaleza no elige y en ella misma habita la enfermedad y la cura.
En Antioquia encontramos personas que tienen un gen que causa el alzhéimer y otro que la cura. Es excepcional.*
[En 2023, Lopera y su equipo publicaron el caso de una persona que tenía la mutación paisa, pero que además tenía otra mutación que lo protegió de la demencia hasta los 67 años].
Estos genes que protegen contra el alzhéimer son un hallazgo muy importante porque pueden ser una vía para la cura y la prevención.
Si alguien lo porta y está protegido por 20 o 30 años de los síntomas de la enfermedad, se podría inocular el gen protector en un paciente de alto riesgo y retrasar dos o tres décadas el inicio.
Eso, en una persona con el tipo de alzhéimer más común que aparece a partir de los 65 años, es prácticamente curarle la enfermedad.
Los premios también nos reconocieron haber conseguido caracterizar la etapa preclínica de del alzhéimer. Con un seguimiento a estas poblaciones definimos etapas sin síntomas o problemas de memoria, pero con alteraciones en el cerebro.
¿Qué pasa en Colombia y en particular Antioquia para que haya podido sacar estas conclusiones?
Alguien trajo la mutación paisa desde Europa hace 350-400 años, según varios estudios, y la sembró y regó por Antioquia. Es lo que llamamos "efecto fundador" y ha sido la explicación durante varios años.
Lo curioso es que en Europa esa mutación no ha sido reportada hasta ahora.
Sucede de forma similar en otros países de la región: con Venezuela teniendo el mayor foco registrado de enfermedad de Huntington del mundo y en Cuba el de mayor ataxia hereditaria juvenil.
También hemos encontrado varios casos de Parkinson juvenil en otras regiones de Antioquia.
Sin embargo, esa explicación del efecto fundador puede que no sea 100% cierta.
Durante años creímos que la única mutación de alzhéimer en Colombia era la paisa, pero hace pocos años lanzamos una campaña por el país pidiendo análisis de sangre de pacientes con demencia precoz.
Nos llegaron 1.000 muestras, las analizamos y solo ocho tenían la mutación paisa. En las restantes encontramos otras 12 mutaciones que producen alzhéimer precoz en otros departamentos del país.
En otros países también se empezó a encontrar familias con alzhéimer hereditario, como en Jalisco, México, donde dos familias tienen mutaciones en la presenilina 1 que no tienen que ver con la paisa. Se han encontrado otros casos también en familias en Argentina, Chile y Brasil.
Antioquia es foco de estas enfermedades neurodegenerativas porque aquí las buscamos y hacemos las genealogías. Cuando otros países hicieron lo mismo, empezaron a encontrar familias.
¿Son muy diferentes el alzhéimer precoz y el alzhéimer que se manifiesta a edad más avanzada, que es el más común?
El alzhéimer precoz es más agresivo, aunque entre las mismas formas precoces existen diferencias.
Las familias con alzhéimer genético precoz de Antioquia son diferentes a las de Jalisco.
El cuadro clínico es muy similar: pérdida de memoria, funciones cognitivas, de autonomía e independencia que requiere de un cuidador. Pero en Jalisco, además, la enfermedad produce parálisis de miembros inferiores que no vemos en la mutación paisa.
Hay una mutación en Valle del Cauca (otro departamento colombiano) que provoca la enfermedad a los 28-29 años, incluso antes que la paisa, que suele ser a los 44.
Al final, la principal diferencia es el momento de inicio, aunque se parecen mucho en la evolución.
¿Cómo viven estas familias que estudias?
Pasan por tres etapas.
La primera es una preclínica donde no hay síntomas de pérdida de memoria o demencia. Es una persona completamente normal pero en su cerebro comienzan a depositarse las basuras proteicas que produce la enfermedad. Mueren neuronas.
Es un proceso que puede durar unos 30 años pero donde la persona no sufre síntomas. Algo pasa en su cerebro, pero no se da cuenta de que se destruye silenciosamente.
Cuando llega la etapa de deterioro cognitivo leve, experimenta muchas dificultades en el trabajo porque se le empieza a olvidar todo. Sin embargo, sigue siendo independiente y autónomo, aunque perjudicado por la pérdida de memoria, que produce mucha angustia. Dura entre dos y cinco años.
Cuando llega la etapa de demencia, la persona no puede vivir sola, sino con alguien que lo cuide y esté pendiente. Puede ser el cónyuge, un hijo, que se encargue del cuidado.
Es algo muy difícil para el cuidador que puede sufrir angustia y depresión porque es complicado cuidar y manejar a ese paciente con demencia.
Hay un pequeño porcentaje con más recursos económicos que son cuidados por una institución, pagando para que los cuiden.
La última etapa dura unos 15 años.
¿Cuáles son las preguntas más importantes que quedan por responder sobre el alzhéimer?
Cómo curar y prevenir, y me parece que será más fácil responder la segunda.
Se avanzó mucho en la comprensión de la enfermedad, pero falta encontrar cómo atacarla, retrasarla, curarla, prevenirla.
Hay pistas: los genes protectores descubiertos podrían permitir el desarrollo de terapias génicas para retrasar el inicio de síntomas. También puede desarrollarse una molécula que imite el mecanismo de acción del gen protector.
Se necesita tiempo y planificación porque la terapia génica puede provocar efectos adversos.
Puede tomar entre cinco y 10 años pulir esas dos vías y encontrar la forma definitiva de retrasar, prevenir o curar la enfermedad.
En mi grupo nos enfocamos en la búsqueda de genes protectores. Cada uno puede ser una vía para la cura o la prevención.
¿Cómo enfrentar el miedo que provoca el alzhéimer?
Lo primero es no verlo como una tragedia. Es una enfermedad grave, pero hay que desdramatizarla, mirarla más como una nueva forma de vida.
Si uno la mira de esa manera, puede adaptarse a ser feliz con la enfermedad.
El alzhéimer tiene las ventajas de que no produce dolor y que quien la sufre no es muy consciente de lo que está pasando. Al principio, sí, pero cuando la enfermedad avanza ya uno ni siquiera sabe que la tiene.
El paciente, en realidad, no es el que más sufre, sino sus cuidadores. Pero si la familia y el medio rodean al paciente de un ambiente favorable para ser feliz, es posible lograrlo.
Por supuesto, lo mejor es no tener la enfermedad y hacer lo que más se pueda para prevenirla: ejercicio físico, evitar el estrés, dormir y alimentarse bien.
¿En qué áreas se podrían esperar avances en el estudio del alzhéimer?
Ya comenzaron a descubrirse moléculas que mejoran la enfermedad. No la curan, pero la mejoran un 25%-30%.
Estas moléculas imitarían la función de los genes protectores en el cerebro.
La enfermedad continuará y no parará, pero cada vez tendremos moléculas y medicamentos más efectivos.
Primero se descubrió un método que mejoraba el 25%, luego se amplió al 30%. Muy pronto saldrá otro que mejore un 40%, o una combinación de medicamentos que mejoren un 40%-50% la enfermedad.
Es lo que sigue: soluciones parciales mientras se encuentra la definitiva.
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