Por qué el genoma humano realmente nunca se ha descifrado por completo (y qué se está haciendo para lograrlo)

Se lo calificó como uno de los hitos científicos más importantes de la historia: el Proyecto del Genoma Humano.

Fue lanzado en 1990 por un consorcio internacional de científicos con un costo de US$3.000 millones.

Su objetivo era determinar la secuencia de los 3.200 millones de pares de bases (o letras) que componen el ADN de un ser humano: toda su información hereditaria y las instrucciones para construir y mantener el funcionamiento de sus células, tejidos y órganos.

En el año 2000, entre grandes fanfarrias, se anunció que el primer borrador del genoma humano había sido completado.

"El anuncio de hoy representa más que un triunfo histórico de la ciencia y la razón... Con este nuevo y profundo conocimiento, la humanidad está a punto de obtener un inmenso y nuevo poder para sanar", declaró el entonces presidente de Estados Unidos, Bill Clinton.

El proyecto prometía muchas cosas: revelaría la función de los genes, especialmente de los que estaban implicados en enfermedades, lo cual permitiría la medicina personalizada con tratamientos basados en nuestra composición genética.

El genoma también prometía revelar la información sobre nuestros orígenes evolutivos para saber de dónde veníamos exactamente y cómo nos diferenciábamos de otros primates.

Pero el genoma presentado en 2000 no estaba completo. No sólo era un primer borrador sin pulir, sino que además tenía enormes regiones donde la secuencia de ADN ni siquiera aparecía.

El proyecto siguió. Y en 2003 volvió a anunciarse, esta vez con menos bombo, que el genoma humano había sido completado.

Pero… seguía faltando cerca del 8% de su información.

Estos vacíos incluían los fragmentos más difíciles de secuenciar, en los que las letras del ADN se repetían una y otra vez. Con la tecnología disponible en ese momento, era imposible leerlas.

Y así, el genoma humano -que oficialmente estaba completo- permaneció durante 20 años sin terminar de descifrarse.

Hasta 2021, cuando un consorcio científico llamado Telomere-to-Telomere (T2T) (Telómero a Telómero), anunció que había logrado leer todo el genoma.

Pero ¿fue así?

Sí, pero… aunque llegaron a lugares previamente inaccesibles -específicamente ese 8% que antes no se había podido leer- la realidad es que partes del genoma humano siguen estando fuera del alcance de los genetistas.

Es decir, con los avances de la tecnología fue posible leer el genoma humano completo, sin lagunas y con errores mínimos.

Pero ese genoma humano de referencia es un "compuesto", para el que se utilizó ADN extraído de múltiples individuos.

Es decir, no es el genoma de una persona real que haya vivido.

Las dificultades

¿Por qué descifrar el genoma humano ha sido una labor tan difícil?

"La limitación principal ha sido que las tecnologías que nos permiten descifrar la secuencia del ADN lo hacen a través de fragmentos cortos que se leen en una máquina y luego hay que recomponerlas, como si fueran piezas de un complejo puzle", le explica a BBC Mundo el doctor Manuel Corpas, profesor de genómica de la Escuela de Ciencias de la Vida de la Universidad de Westminster, en Londres.

"Si en el puzzle te encuentras con una región en la que el color y la forma de las piezas no cambia (es repetitivo), el ponerlas en su correcto orden de forma inequívoca y sin tener un marco de referencia es complicado".

En efecto, secuenciar un genoma es como cortar un libro en fragmentos de texto y luego tratar de reconstruir ese libro juntando todos los fragmentos de nuevo.

Los fragmentos de texto que contienen palabras y frases repetidas o comunes son mucho más difíciles de ensamblar que las piezas de texto que es único y diferente.

Con el genoma humano se tienen que ensamblar millones de piezas que describen la diversidad de un individuo.

Grandes fragmentos de estas piezas están llenas de repeticiones y esas han sido las regiones más difíciles de leer en el genoma humano.

Hasta 2021, cuando las nuevas técnicas de secuenciación lograron capturar esas repeticiones.

"Es como si tuviéramos un mapa cartográfico del siglo XVIII en el que se describiera la geografía mundial. Primero se averiguaron las formas de las costas en continentes cercanos y los espacios vacíos se han ido rellenado conforme nuestra habilidad para resolver regiones ambiguas se ha refinado", señala el doctor Corpas.

El avance clave logrado en 2021 por T2T, que se hizo oficial en 2022 con varios estudios publicados en la revista Science, fue la capacidad de leer con precisión fragmentos de ADN mucho más largos después de descubrir la forma de mapear sus regiones repetitivas más misteriosas y olvidadas.

El consorcio T2T fue creado en 2018 por Adam Phillippy, del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano en Maryland (EE.UU.), y Karen Miga, genetista de la Universidad de California en Santa Cruz.

El T2T no era un proyecto respaldado por miles de millones de dólares, pero su logro -poder leer un genoma humano completo-, fue considerado un hito.

Para poder secuenciarlo los científicos utilizaron una especie de "atajo".

Las células humanas normales son diploides, lo que significa que tienen dos copias de cada tipo de cromosoma. Tanto el padre como la madre aportan cada uno un cromosoma a cada par.

Pero las células que utilizó el equipo de T2T para su secuenciación solo contenían un conjunto de cromosomas heredados del padre. Esto facilitó la reconstrucción de la secuencia precisa, pero también significó que el genoma de T2T no puede revelar cómo varía el ADN dentro de una persona.

Es decir, a pesar del enorme avance de T2T, el genoma que secuenciaron es una sola versión de un genoma que no representa a un humano que haya vivido. No es "el" genoma humano.

Pero este genoma secuenciado ahora establecerá la base de la nueva investigación genómica.

Con la capacidad de leer todo el genoma humano, los científicos esperan ahora poder secuenciar los genomas de personas de varias poblaciones de todo el mundo para construir una imagen real de la diversidad genética de nuestra especie.

Es decir, el verdadero logro será poder leer varios genomas que permitan ver cómo varían sus regiones dentro de una persona, de una persona a otra, de una población a otra o de una especie a otra.

"Hay muchas variantes o diferencias en cada organismo, unos 5 millones en cada humano. La gran mayoría de las variantes no producen ningún efecto, pero un pequeño porcentaje sí", explica el doctor Manuel Corpas.

"El entender el efecto que esas variantes provocan y cómo condicionan la función del organismo, es una de las principales fronteras del conocimiento del genoma, pero no la única".

"Esclarecer qué predisposición se tiene a enfermedades comunes y raras es por tanto una de las principales metas por alcanzar".

"Otra meta importante es entender cómo muchas de las variantes que condicionan la aparición de cáncer evolucionan dentro del organismo para producir tumores", agrega el experto.

Pangenoma Humano

Un nuevo esfuerzo en este respecto es el de los científicos del llamado Consorcio de Referencia del Pangenoma Humano.

Junto con el T2T, el Consorcio del Pangenoma espera secuenciar los genomas de unas 450 personas de todo el mundo para poder tener un mejor conocimiento de cómo el ADN varía dentro de una persona y de una persona a otra.

Uno de los principales objetivos de este conocimiento será identificar las variantes que contribuyen al riesgo de enfermedad de una persona y contar con una medicina personalizada en el futuro.

"Poder desarrollar terapias de cáncer que sean personalizadas para el paciente es un área muy activa, como lo es la farmacogenómica, es decir, cómo la genética influencia nuestra dosis óptima o incluso reacción adversa a fármacos", explica el profesor de genómica, Manuel Corpas.

También, explica el experto, se están llevando a cabo esfuerzos para modificar nuestro código genético con técnicas como CRISPR, cuyo objetivo es "editar" los genes para eliminar y corregir fallas que causan enfermedades.

Pero esto, señala Manuel Corpas, "es solo la punta del iceberg": la medicina del futuro se basará en la genómica y en cómo se hereda y modifica la información genética de una generación a otra.

Los logros

Mucho de lo que se prometió en 1990 cuando fue lanzado el Proyecto del Genoma Humano, ya se logró.

Hoy sabemos mucho más sobre las funciones de numerosos genes y su papel en enfermedades que van desde el cáncer de mama hasta la esquizofrenia.

Sin embargo, en la práctica, la medicina genómica no ha podido llegar muy lejos ya que se ha descubierto que la mayoría de las enfermedades están afectadas por cientos de genes.

Hay muy pocas enfermedades hereditarias que son causadas por un solo gen defectuoso, y el uso de exámenes genéticos para detectar a las personas en riesgo de enfermedades raras se usa en gran medida solo para las personas consideradas de mayor riesgo.

Pero la genética sí ha logrado cambiar nuestra comprensión de la evolución humana.

Por ejemplo, ahora sabemos que nuestros antepasados se mezclaron con otros homínidos como los neandertales.

La pregunta que surge es si con las nuevas iniciativas, como el proyecto del Pangenoma Humano, lograremos finalmente completar el genoma humano.

La respuesta es no.

La razón es que no hay un solo genoma humano. El ADN de todos es diferente y esas diferencias son importantes.

"Todos tenemos un genoma único que condiciona nuestra respuesta a patógenos, enfermedades, medicamentos, etc.", explica el doctor Corpas.

"Llegará un momento en el que el genoma de referencia sea el de cada persona, un único genoma para cada individuo para detectar y predecir enfermedades antes de que aparezcan síntomas".

"Mientras tanto hay mucho que ya podemos hacer con las variaciones comunes que encontramos en poblaciones de individuos en distintas proporciones".

"Dichas variaciones nos ayudan a entender por qué los asiáticos son menos tolerantes al alcohol o la lactosa y por qué los Europeos somos más sensibles al cáncer de piel", señala el profesor de genómica.

Así, realmente solo lograremos entender el genoma cuando tengamos un registro de cómo varía de persona a persona y de población a población.

En resumen, mientras haya seres humanos habrá nuevos genomas, y nunca terminaremos de leer el genoma humano.

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